作者 周成功教授  出處:科學月刊 發表日期:1983、7

長久以來,藥理學家就一直認為嗎啡類藥物之所以能鎮痛,或是引起飄飄欲仙的感覺,全是透過中樞神經裏的接受器來達到它的藥效。這個假想中的嗎啡接受器到了1973年首次被生化學的方法所證實,接下來就是一個有趣的問題;這些中樞神經裏的嗎啡接受器絕不是自然界為了那些「癮君子」們而設計,其存在必有一定的生理意義。換句話說,中樞神經中必有一些內在的物質能與這些接受器結合,這些內在物質或許就與我們日常的情緒、痛覺等有關。很快的到了1975年英國的休斯(Hughes)博士首次從豬的腦裏提煉出兩種五胜鏈,都有嗎啡的藥效,分別命名為Met-及Leu-安克啡林(enkephalin)。

這兩種安克啡林各由五個胺基酸組成,其中四個胺基酸的序列完全相同,只有在C端一個是甲硫胺基(methionine﹐簡寫作Met),另一個是白胺基(leucine﹐簡寫作Leu),因此就利用這個不同的胺基酸分別命名(見圖一)

當休斯博士把他的結果提出報告後,立刻就有人認出來,這五個胺基酸序列曾經在一個叫作β-脂激素(β-lipotropin)的蛋白質上出現過。β-脂激素是六十年代李卓皓博士從駱駝的腦下垂體中分離出的一個蛋白質,並且決定了它的胺基酸序列(91個胺基酸),但因為並沒有發現什麼特別有趣的生理意義,因此就擱置下來沒有作進一步的研究。Met-安克啡林正好就是β-脂激素第61至65個胺基酸。隨後李卓皓博士也發現β-脂激素從61至91這一段31個胺基酸的胜鏈也有很強的嗎啡藥效,而且也自然存在於腦裏,他命名作β-腦啡(β-endorphin),隨後斷斷續續又在腦中至少分離出9種內在胜鏈而有嗎啡的活性,有趣的是大多數這些腦啡胜都有一段Met-或Leu-安克啡林的胺基酸序列在它的N-端。

這些不同的內在腦啡在腦部究竟是怎麼合成出來的?彼此之間又有什麼關係?一直是過去科學家努力探討的目標,1977年有人從腦下垂體中發現一個大分子的蛋白質(分子量31,000),它包含了β-脂激素和腎上腺皮質素激素(ACTH)的胺基酸序列,因此推測它可能是β-腦啡的先驅物(precursor),因此命名為先-腦啡-黑色素激素-腎上腺皮質素激素(proopiomelanocortin﹐簡寫POMC),由於遺傳工程技術的進步,使得我們能直接去研究這個POMC的基因結構,從基因決定出DNA核酸序列便又能告訴我們這些POMC整個的蛋白質結構。1979年日本京都大學的S﹒Numa教授首先完成這個工作。整個POMC蛋白質包含了8種不同的活性胜,而這8個不同活性胜互相連接處都剛好有兩個鹼性胺基酸(lysinearginine)存在,而這個地方就正好可以被類似胰蛋白水解 酶(trysin-like protease)的酶所切斷(見圖二)。

更有趣的發現是,雖然在老鼠腦下垂體的前葉及中葉(人的腦下垂體沒有中葉)都可以合成POMC這個蛋白,但是後來的命運卻各自不同,POMC在前葉被切割成ACTH(前葉所釋放的激素)及β-脂激素,後者會再分解成γ-脂激素及β-腦啡,但在中葉ACTH立刻全部被分解為α黑色素激素(MSH)以及功能不太清楚的CLIP(corticotropin-like intermediate lobe peptide)。顯然地在老鼠腦下垂體前葉及中葉裏有不同的POMC分解 酶存在,以致得到不同的產物。

不僅POMC在不同組織中分解的途徑不一,在不同的組織中,POMC合成的控制機制也不同。當動物受到壓力(stress)時,下視丘(hypothalamus)會放出ACTH釋放因子(corticotropin releasing factor﹐簡寫CRF)到腦下垂體前葉,促使放出ACTH,ACTH隨著血液到腎上腺皮質,刺激皮質分泌類皮質糖素(glucocorticoid),它可以加速醣類的代謝,提供能量以應付外來的挑戰。但是當類皮質糖素分泌過多的時候,它又會反來抑制ACTH的合成。美國史丹福大學的赫伯特(E. Herbert)教授及哥倫比亞大學的羅勃(J. Roberts)教授發現類皮質糖素能直接抑制POMC基因的轉錄,進而減少POMC蛋白的合成,最後使得ACTH的生成量減小。當然有一部分類皮質糖素的作用是間接透過影響下視丘分泌CRF所達成的。如果切除動物的腎上腺皮質,使得動物無法分泌類皮質糖素,會使腦下腺前葉POMC基因轉錄的速率增加二十到三十倍。然而同樣處理,對中葉的POMC基因表現則全無影響。但是從另一個角度來看,下視丘有一些多巴胺性的神經(dopaminergic neuron)控制中葉細胞的活動,如果把這些神經功能破壞則發現中葉POMC分子的信息RNA大量增加。

POMC基因提供了一個優美的例子,說明生物體如何有效地把一個單獨的基因發揮出它最大的經濟效益。

除了POMC分子以外,另外有兩個腦啡胜的先驅物基因也被分離出來,一個叫作「先安克啡林A」(pro-enkephalin A)及「先安克啡林B」(pro-enkephalin B)(見圖三)。

「先安克啡林A」很可能是Met-安克啡林及Leu-安克啡林的先驅物(而不是含有相同安克啡林序列的POMC),同時它還包含一些「合安克啡林胜」,它們的嗎啡的活性甚至比安克啡林還高。初步的研究結果顯示「先安克啡林A」或B在腦中不同部分,分解處理的路程也不同,但是詳細的控制機制還不十分清楚。

POMC,先安克啡林A及B這三個基因大體的結構十分類似,例如這三個基因的大小,內子(intron)的位置等等,同時三者蛋白質分子的N端都有6個半胱胺酸(cysteine)集結在一起。至於說這三個基因在進化過程中是否來自同一個「祖先」則還不敢說。無論如何,類似嗎啡的胜甚至可以從單細胞生物(如Tetrahymena)中找到,可見它的基因在進化上來說是非常的古老。從安克啡林至含安克啡林的胜在生理上究竟扮演了什麼樣的角色將是未來生命科學研究中的一大挑戰。

參考資料

1﹒Science, 220:395~397﹐1983﹒

2﹒Trends in Neuro Science, 5(6):1~2﹐1982﹒

3﹒Annual Review of Pharmocology&Toxicology, 23:353~372﹐1983﹒
圖片:
.圖一:二種安克啡林的胺基酸結構。
.圖二:POMC在腦下垂體中的分解路程。
.圖三:先安克啡林的結構■代表Met-安克啡林,【瀏覽原件】代表Leu-安克啡林。

引用自:http://www.dls.ym.edu.tw/t1/know/a122.htm

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